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wie wir dieses Thema behandeln und wie unsere Eselsbrücken aussehen:

Sekundäre Hämostase
Basiswissen
Die sekundäre Hämostase bildet den stabilen Wundverschluss – den roten Thrombus
Blutleck nach Rohrbruch muss verschlossen werden – durch “roten Trompeten-Bus”
Die sekundäre Hämostase wird auch als Blutgerinnung bezeichnet. Ziel der sekundären Hämostase ist die Stabilisierung des lockeren weißen Thrombus aus der primären Hämostase (Bündel aus weißen Thrombozyten-Wichteln, der weiße “Trompeten-Bus”). Durch ein Netzwerk aus Fibrinsträngen kommt es zu einem stabilen Wundverschluss, in dem sich neben den Thrombozyten auch Erythrozyten verfangen – dieser Thrombus wird daher als roter Thrombus bezeichnet ([[Abb. 2]]) (unten rechts am Ende der rote “Trompeten-Bus” aus Thrombo- und Erythrozyten).
Stufenartige Aktivierung von Gerinnungsfaktoren im Blutplasma: Sicherheitsschalter
Helferlein aktivieren sich gegenseitig: chillt auf Traktor im Blutfluss
Die meisten Gerinnungsfaktoren kommen als inaktive Vorläuferproteine im Blutplasma vor (daher auch: plasmatische Gerinnung, zu Beginn sind die meisten Helferlein nicht aktiv und müssen wachgerüttelt werden: hier chillt eines im Blutfluss). In ihrer aktivierten Form sind sie selbst Proteasen (Enzyme) und aktivieren den nachfolgenden Gerinnungsfaktor durch proteolytische Spaltung (gefräßiger Tennisball = Enzym ist aktiviert). Zum einfacheren Verständnis verzichten wir hier bewusst auf die Unterscheidung der aktivierten und inaktivierten Formen in Schriftform: Faktor II steht bei uns für die inaktivierte (II) und aktivierte (IIa) Form. Es kommt so zu einer Kettenreaktion aus Aktivierungen, die in der Bildung von Fibrinmonomeren endet. Die Gerinnung darf im Körper nicht unreguliert beginnen, deshalb kann diese Kaskade als “Sicherheitsschalter” verstanden werden. So gibt es auch Kontrolleure der Gerinnung (wie Protein C und S), um den Körper vor einer übermäßigen Fibrinbildung zu schützen (s. dritter Teil: Hemmung der Blutgerinnung und Fibrinolyse).
Lokalisation der Gerinnungsfaktoren: gebunden an Zelloberflächen
Traktor gebunden an Pool-Wand
Die Faktoren befinden sich gebunden an Zellmembranen und reagieren nicht frei im Plasma miteinander (Schwimm-Traktor ist an Wand festgebunden). Erst der Faktor II (Thrombin) ist stabil genug, um andere Faktoren (als Funke) zu aktivieren, indem er sich von der Bindung an die Zelloberfläche löst.
Gerinnungsfaktoren binden an die Thrombozytenmembran über Kalziumionen
Thrombozyten-Wichtel reicht Milch (1972: die Olympischen Spiele in München)
Kalzium im Blut kommt als zweifach positiv geladenes Kation vor. Dieses bindet an die negativ geladene Oberfläche von aktivierten Thrombozyten (Thrombozyten-Wichtel überreicht Milchflasche). Die Gerinnungsfaktoren X, IX, VII und II (1972) haben negative Seitenketten, mit denen sie wiederum an die Kalziumionen binden. Für diese Seitenketten ist eine posttranslationale, Vitamin K-abhängige Modifizierung nötig. Hier setzen die gerinnungshemmenden Vitamin K-Antagonisten an.
Die meisten Gerinnungsfaktoren sind Serinproteasen
Hat Seherin-Blase (Wahrsagerkugel)
Im aktiven Zentrum der meisten enzymatischen Gerinnungsfaktoren sitzt ein Serinrest, weshalb sie als Serinproteasen bezeichnet werden (Seherin-Blase = Wahrsagerkugel).
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1
Es ist historisch bedingt, dass nur 12 Faktoren existieren, obwohl der letzte Faktor die römische Nummer XIII erhalten hat. Man hat erst nach vorgenommener Nummerierung herausgefunden, dass der Faktor VI kein eigenständiger Faktor ist, sonder der aktiven Form des Faktor V entspricht (d.h. VI= Va). Die Nummerierung hält sich nicht an die lineare chronologische Abfolge der Aktivierungen, sondern beschreibt wann ein Faktor entdeckt wurde.
2
Die aktivierten Gerinnungsfaktoren (Proteasen) weisen eine hohe Substratspezifität auf, sodass sie nur bestimmte Faktoren aktivieren können.
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Bei aktivierten Thrombozyten werden negativ geladene Lipide aus der Innenseite der Thrombozytenmembran an die Außenseite der Lipiddoppelschicht verschoben (im nicht aktivierten Zustand sind vor allem ungeladene Lipide an der Außenseite). Calcium kann nun an die negative Gesamtladung der Außenmembran der Thrombozyten binden.
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Polyphosphate sind negativ geladene Ketten aus Phosphaten, die einen positiven Effekt auf die Gerinnung haben. Die Länge der Phosphatkette bestimmt die Potenz der prokoagulativen Wirkung. So können lange Ketten, z.B. aus Mikroorganismen, den intrinsischen Weg triggern (bei Entzündungen kann es so pathologisch zur Bildung von Gerinnseln kommen). Mittellange Polyphosphatketten, wie sie aus den Thrombozyten sezerniert werden, beschleunigen lediglich die Gerinnung. Sie verstärken die Wirkung einzelner Faktoren und hemmen Inhibitoren.
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Die Funktionen der Komponenten der extrinsischen Tenase sind: Faktor VII als Enzym (Protease), Faktor III als Cofaktor, Faktor X als Substrat. Die extrinsische Tenase kann auch den Faktor IX aktivieren (siehe dazu: Josso-Schleife).
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Die Aktivierung von Faktor XII wird durch weitere Faktoren unterstützt. So etwa sind Kallikrein oder Hochmolekulare Kininogene alsmCofaktoren der Blutgerinnung und bei Entzündungsprozessen wichtig.
Hochmolekulares Kininogen (engl.: high molecular weighted Kininogen =HMWK) dient als Cofaktor bei der Aktivierung von Faktor XII. Zusätzlich muss ein negativ geladenes Molekül anwesend sein: In vitro ist das z.B. die Oberfläche des Reagenzglases. In vivo kommen Polyphosphate in den Dense Granula der Thrombozyten vor. Bei Aktivierung kommt es zur Degranulation und Freisetzung dieser Polyphosphate. Es handelt sich hierbei um mittellange Ketten, die prokoagulative Wirkung reicht jedoch nicht zur Triggerung des intrinsischen Wegs aus. HMWK ist ein Blut-Protein, das bei Endothelschaden durch die Bindung an Proteine der Extrazellulärmatrix aktiviert wird.
Der aktivierte Faktor XII spaltet u.a. eine weitere Serinprotease des Blutplasmas: Es spaltet Präkallikrein zu Kallikrein. Kallikrein wiederum spaltet hochmolekulares Kininogen zu Bradykinin. Das entstandene Bradykinin hat viele Funktionen: dazu zählen Vasodilatation (Rubor) und Permeabilitätserhöhung (Tumor), sodass Immunzellen zum Endotheldefekt vordringen können, außerdem Bronchokonstriktion und erhöhte Schmerzempfindlichkeit (Dolor).
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Die Hämophilie (Bluterkrankheit) ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Krankheit, bei der es durch Mangel an Faktor VIII (Hämophilie A) oder Faktor IX (Hämophilie B) zu großflächigen Blutungen und Gelenkseinblutungen kommt.
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Die Funktionen der Komponenten des Prothrombinasekomplexes: Faktor X ist die Protease, Faktor V dient als Cofaktor und Faktor II (Prothrombin) ist das Substrat. In den Granula der Thrombozyten kommen u.a. auch noch die Faktoren I und VIII vor.
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Der Faktor V stammt aus den Granula der Thrombozyten. Bei Thrombozytenaktivierung kommt es zur Degranulation und der Faktor V liegt dann gebunden, über Kalzium, an den Phospholipiden der Thrombozytenmembran vor. Hier wird er vom Thrombin aktiviert. Der Faktor VIII wird sowohl über den Thrombinfunken als auch über den Faktor Xa aktiviert.
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Der Faktor V erhöht die Aktivität von Faktor X erheblich. Die Proteine C und S inaktivieren den Faktor V wieder, um vor einer überschießenden Koagulation zu schützen (siehe dazu Meditrick G3: Fibrinolyse und Kontrolle der plasmatischen Gerinnung).
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